張宏權團隊發現抑制Hippo信號通路的新機制

  2019年 12月 10日,來自北京大學基礎醫學院的張宏權教授團隊在Cell Reports雜志上在線發表題為Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1的長篇研究論文。該研究發現整合素相互作用蛋白Kindlin-2能夠通過促進MOB1的降解抑制Hippo信號通路,進而延緩腎纖維化的疾病進程。

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  Hippo信號通路核心分子組成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作為轉錄共激活因子能否入核或入核的量決定了其與轉錄因子TEAD1-4結合并調控靶基因(如CyR61、CTGF)的轉錄效率。對于YAP入核后的下游信號,已有大量的研究報道,但是對YAP入核前如何受各種信號通路的調控,尤其是對Hippo信號通路的上游核心激酶LATS1的調控知之甚少。張宏權教授團隊研究發現了整合素互作用蛋白Kindlin-2調控LATS1的激酶活性。該團隊長期從事跨膜受體整合素信號及其相互作用蛋白的研究,其前期研究結果發現Kindlin-2與Wnt、TGF-b及EGFR等信號通路中的關鍵分子存在著相互作用,進而在癌癥、發育及纖維化的發生發展中起到重要作用。

  該團隊發現Kindlin-2與Hippo信號通路的組成分子MOB1存在蛋白質之間的相互作用,并且抑制Hippo信號通路核心激酶LATS1的激活,促進Hippo信號通路的效應分子YAP的細胞核定位進而促進YAP下游靶基因CyR61和CTGF的轉錄。進而研究組發現Kindlin-2在腎小管上皮細胞中能夠顯著下調MOB1蛋白的表達量,并揭示Kindlin-2對MOB1蛋白降解的機制是通過與MOB1及其E3泛素連接酶praja2形成三分子復合物實現的。

  Wnt,TGF-b和Hippo信號通路及Kindlin-2表達水平的改變共同參與腎纖維化這個復雜的、不可逆的病理過程。本研究發現在小鼠體內敲低Kindlin-2基因的表達可以有效激活Hippo信號通路,明顯降低腎纖維化標記物α-SMA和Fibronectin的蛋白表達,從而延緩腎纖維化的疾病進程。這些證據提示Kindlin-2可以作為腎纖維化治療的靶點。為此,研究組使用特異性靶向Kindlin-2的長效siRNA對UUO野生型C57小鼠進行治療實驗,實驗結果表明特異性敲低Kindlin-2能夠有效緩解UUO誘導的腎纖維化,有一定的治療意義。

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  實驗最后,研究者在臨床腎纖維化病人的組織中進一步證實了Kindlin-2與MOB1蛋白水平及與磷酸化YAP的負向相關關系。本項研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信號通路的新分子機制,并為臨床腎纖維化的演進機制與臨床治療開辟了新的思路。

  北京大學基礎醫學院博士后宋佳桂為本文的第一作者,張宏權教授和戰軍副教授為共同通訊作者。

張宏權教授團隊近年來一直圍繞整合素相互作用蛋白Kindlin-2進行了系列的研究工作,于Journal of Cell Bilolgy,Journal of The American Society of Nephrology,EMBO Reports等期刊發表近30余篇論文。本項研究代表了該方向的最新進展。


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(基礎醫學院)


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