王應課題組發現一個潛在的肝纖維化治療新靶點

2019年12月6日,Journal of Hepatology雜志在線發表題為“PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target” (https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.033)的研究論文,揭示了一個損傷誘導肝纖維化的新機制,為肝纖維化治療提供了新的潛在治療靶點,PSMP中和抗體一種治療肝纖維化的潛在藥物。這一工作由北京大學基礎醫學院免疫學系王應教授、北京大學工學院生物醫學工程系的席建忠教授和首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心的尤紅教授作為共同通訊作者合作完成。北京大學基礎醫學院免疫學系的博士生佘少平和首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心的吳曉寧副主任醫師為共同第一作者。

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人類基因組測序完成后,仍有許多基因功能一無所知。在馬大龍教授建立的人類功能基因組學研究策略和王平章副教授數據分析的基礎上,王應教授課題組通過建立細胞趨化篩選平臺,發現了多個尚無功能報道的具有趨化活性的細胞因子,目前已成功注釋了其中PSMP-CCR2、FAM3D-FPR1FPR2、FAM19A5-S1PR2、FAM19A1-GPR1四種新細胞因子及其相互作用受體。PSMP作為其中之一,經受體篩選鑒定,證明PSMP的趨化功能受體為CCR2Pei X, et al. The Journal of Immunology, 2014;192(4):1878-86.)。

肝纖維化是慢性肝病發展的重要階段,最終可發展為肝硬化和肝癌等終末期肝病。肝纖維化/肝硬化發生發展機制尚未完全清楚,其治療尚缺少FDA批準上市的有效肝纖維化藥物。在生理狀態下,PSMP在人體正常組織廣泛低表達。在本研究中,首次發現PSMP在多種病因導致的肝纖維化/肝硬化患者肝組織顯著高表達(圖1)。

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1 PSMP在人多種病因導致的肝纖維化/肝硬化組織的表達

  與CCR2基因敲除小鼠相似,PSMP基因敲除小鼠肝纖維化明顯減輕(圖2)。

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2 三種小鼠肝纖維化模型中PSMP基因敲除后的影響

課題組原創構建的PSMP中和抗體3D5治療性給藥能明顯抑制小鼠肝纖維化(圖3)。PSMP促進肝纖維化機制涉及CCR2依賴的PSMP對炎癥浸潤巨噬細胞和肝星形細胞的直接作用。

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3 PSMP中和抗體3D5小鼠體內效應

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